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2015-04-24
來源：市食品藥品監管局
-次內容提要
WHO提示利格列汀的心力衰竭信號
加拿大提示富馬酸二甲酯的進展性多灶性腦白質病風險
美國更新戒煙藥伐尼克蘭的安全信息
歐盟建議限制可待因用于治療兒童咳嗽和感冒
歐盟提出控制雙膦酸鹽藥物導致下頜骨壞死的風險最小化措施
WHO提示利格列汀的心力衰竭信號
利格列汀是一種酶二肽基肽酶-4（DPP4）的可逆性選擇性抑制劑，DPP負責腸降血糖素GLP-1的代謝滅活，因此會擴展GLP-1的半衰期。GLP-1通過刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌并抑制高血糖素釋放，發揮血糖控制作用。心力衰竭可能是由心臟結構異常或功能異常導致。癥狀包括呼吸困難、鍛煉不耐受以及水鈉潴留，通常表現為水腫。任何心臟結構異常、機械功能或電活動異常，或其它器官和組織的繼發性功能障礙（例如腎臟、肝臟或肌肉）均可導致心力衰竭；還可能累及其他全身進程，表現為神經元介質活化。
至
（44%）中，年齡范圍為83歲至88歲。估計另一名患者的年齡在85歲至90歲之間。
上述報告中31%的完整性評分較低（0.17-0.27），44%的完整性評分適中（0.33-0.53），25%的完整性評分較高（0.75-0.95）。1份報告敘述了一篇近期發布的關于沙格列汀對心臟結果效應的論文。除2例外的所有病例中，利格列汀是僅有的可疑藥物。
一項近期發布的meta分析提示充血性心衰是DPP4抑制劑的一種類效應。兩項用以評估心血管復合終點的大型試驗在很大程度上證實了此結論。一項大型試驗發現沙格列汀組中由于充血性心衰引起的住院風險顯著高于安慰劑組，且具有統計學意義。患者存在2型糖尿病，明確有心血管疾病或多種心血管危險因素，隨訪持續時間的中位值為2.1年；充血性心衰包含于一個次級復合終點中。12.8%的參與者既往存在充血性心衰。在充血性心衰糖尿病患者中事件的出現更為頻繁。在5380名患者中評估阿格列汀對心血管結果效應的一項大型試驗中，隨訪持續時間中位值為18個月，28%的參與者在基線時存在充血性心衰；在主要的復合終點或次要終點中不包括充血性心衰。盡管提及了亞組異質性，但未提供具體的信息。
歐洲藥品管理局的利格列汀產品特征概要、澳大利亞公共評估報告和美國的利格列汀產品說明書中均未提及心力衰竭與利格列汀的治療相關。盡管存在固有的局限性，但VigiBase的自發報告增加了觀察性的數據，支持在有危險因素（例如老齡）、潛在疾病或既存心力衰竭及合并用藥患者中，心力衰竭與利格列汀（DPP4抑制劑）存在相關性。WHO認為利格列汀的心力衰竭是一種信號，值得進行進一步的臨床和藥物流行病學研究。
（WHO Pharmaceuticals Newsletter）
加拿大提示富馬酸二甲酯的進展性多灶性腦白質病風險
在加拿大，富馬酸二甲酯（商品名Tecfidera）批準用于治療復發緩解型多發性硬化（MS），目的是降低臨床惡化頻率，延緩殘疾進展。
PML是一種機會性腦部病毒感染，由John Cunningham（JC）病毒引起，通常發生于免疫功能不全的患者中，可導致重度殘疾或死亡。一些PML癥狀與MS相似，包括身體一側進行性虛弱或四肢笨拙、視力模糊、思維方式改變、記憶和定向改變及性格改變。
富馬酸二甲酯在加拿大的許可證持有者Biogen Idec Canada Inc公司在收到1例臨床試驗中發生的PML死亡病例后與加拿大衛生部進行溝通，在富馬酸二甲酯加拿大產品專論中增加PML風險的最新安全性信息，目前該更新正在進行中。由于無法排除PML進展中富馬酸二甲酯誘導淋巴細胞減少的作用機制，產品專論更新還建議進行密切的淋巴細胞監測。淋巴細胞監測建議為，在富馬酸二甲酯治療前，應獲得全血細胞計數，包括淋巴細胞計數，然后根據臨床需要每6至12個月復查一次。對于淋巴細胞計數< 0.5 X 109/L且持續6個月以上的患者，應考慮中斷富馬酸二甲酯的治療。中斷治療后，應定期隨訪淋巴細胞計數，直至恢復。
收到的PML死亡病例接受了4.5年的富馬酸二甲酯的治療，在治療過程中出現長期重度淋巴細胞減少（淋巴細胞計數主要< 0.5x109/L，持續時間為3.5年以上）。該患者無并發其他影響免疫系統功能的疾病及狀況，且未同時使用其他任何免疫抑制藥物或免疫調節藥物。
（加拿大衛生部網站）
美國更新戒煙藥伐尼克蘭的安全信息
伐尼克蘭是一種幫助成年人戒煙的處方藥。在臨床試驗中，與無活性的安慰劑治療相比，伐尼克蘭在長達1年時間之內增加了戒煙和“保持戒煙”的可能性。
FDA審查了由伐尼克蘭的生產商輝瑞公司提交的病例報告，以及FDA不良事件報告系統數據庫（FAERS）中描述患者在伐尼克蘭治療期間飲酒并發生不良反應的病例。一些患者出現酒精耐受性下降，包括醉酒情況增加及異常或攻擊行為，或忘記發生的事情等不良事件。
FDA還審查了FAERS和醫學文獻中伐尼克蘭引起的癲癇發作病例，并發現在服用伐尼克蘭時發生癲癇發作的患者無癲癇病史，或曾患癲癇但已得到良好控制。在大多數這些病例中，癲癇發作發生在伐尼克蘭初始治療的第1個月內。有關這些風險的信息已添加至藥品說明書的警告和注意事項部分以及患者用藥指南中。
FDA還更新了說明書的警告和注意事項部分，以納入幾項評估伐尼克蘭對情緒、行為或思維的神經/精神副作用風險研究的信息。這些研究包括觀察性研究，以及輝瑞公司進行的隨機對照臨床試驗數據的分析。這些研究未表明伐尼克蘭使神經/精神副作用風險增加；但是，這些研究未調查所有類型的神經/精神副作用，并且具有局限性，因此我們無法得出可靠的結論。
FDA曾在2009年和2011年針對伐尼克蘭可能造成的嚴重神經/精神副作用發布快訊，且在2014年10月召開的FDA咨詢委員會會議上討論了這些近期研究。輝瑞公司正在進行一項大型臨床安全性試驗以研究此風險，預計將在2015年下半年獲得研究的結果。當獲得該新信息時，我們將視情況向公眾發布。
（FDA網站）
歐盟建議限制可待因用于治療兒童咳嗽和感冒
PRAC的具體建議如下：
l 可待因應禁用于12歲以下的兒童。這意味著不應在該患者人群中使用可待因。
l 建議在有呼吸問題的12至18歲兒童和青少年中不要使用可待因治療咳嗽和感冒。
l 所有液體可待因制劑應采用防兒童開啟容器，以免兒童誤食。
l 可待因的效應由其在體內轉化為嗎啡所致。一些人將可待因轉化為嗎啡的速度高于正常水平，從而導致血液中的嗎啡水平較高。高水平嗎啡會導致嚴重副作用，如呼吸困難等。
PRAC認為，雖然嗎啡可在所有年齡的患者中引起不良效應，但在12歲以下的兒童中，可待因轉化為嗎啡的方式多變且不可預測，使該人群存在發生該不良效應的特定風險。此外，已有呼吸問題的兒童可能更容易因可待因發生呼吸道病癥。PRAC還認為咳嗽和感冒通常為自限性疾病，且可待因治療兒童咳嗽的有效性證據有限。PRAC進一步建議，可待因還應禁用于已知將可待因轉化為嗎啡的速度高于正常水平的任何年齡人群（“超速代謝型”），同樣也禁用于哺乳期婦女，因為可待因可通過乳汁傳遞給嬰兒。
在審查期間，PRAC咨詢了EMA的兒科委員會以及醫療衛生專業人士組織。該審查由既往一項針對“可待因用于緩解兒童疼痛”的評估觸發，審查之后增加了幾項限制，以確保僅當獲益大于風險時，才能使用該藥緩解兒童疼痛。鑒于這些限制的原因也適用于可待因治療兒童咳嗽和感冒等用途，因此在歐盟范圍內啟動了一項對這種應用的審查。PRAC當前針對可待因治療咳嗽和感冒的限制建議在很大程度上與既往針對可待因緩解疼痛的建議一致。
現將PRAC建議提交人類用藥互認和非集中程序協調小組（CMDh），該小組將做出最終決定，并向患者和醫療衛生專業人士提供指導。
（EMA網站）
歐盟提出控制雙膦酸鹽藥物導致下頜骨壞死的風險最小化措施
唑來膦酸（密固達）是一種用于治療絕經后女性和男性骨質疏松（一種使骨骼脆弱的疾病）的雙膦酸類藥物；也可用于治療成人骨骼的佩吉特氏病（一種骨生長正常過程發生改變產生的疾病）。唑來膦酸通過減少破骨細胞的活動起作用，因此可減少骨質疏松的骨質流失和佩吉特氏病的疾病活動性。而唑來膦酸是一種已知可能引起下頜骨壞死風險的雙膦酸鹽藥物。
唑來膦酸用于治療骨質疏松癥和骨質流失。這些疾病可導致骨骼變薄和變弱，使骨骼更容易發生骨折。接受唑來膦酸治療的患者中罕見“下頜骨壞死”，患者應根據醫生的指導進行治療。下頜骨壞死難以治療且很痛苦，患者應盡力預防下頜骨壞死的發生。為了減少患者發生下頜骨壞死的風險，應采取以下預防措施：
l 在接受治療前，如果有下列情況，請告知醫生、藥劑師或護士：
l 有任何口腔或牙齒問題，如牙齒不健康、牙齦疾病，或計劃拔牙；
l 未接受常規牙科護理，或很長時間未接受牙科檢查；
l 吸煙（因為這可能會增加牙齒問題的風險）；
l 既往接受雙膦酸鹽類藥物治療（用于治療或預防骨病）；
l 正在服用皮質類固醇類藥物（如潑尼松龍或地塞米松）；
l 患有癌癥。
l 醫生可能會要求您在開始唑來膦酸治療前接受牙科檢查。
l 患者應該保持良好的口腔衛生（包括定期刷牙），并接受常規牙科檢查。如戴假牙，應該確保其佩戴合適。如果正在接受牙科治療或計劃行牙科手術（如拔牙），請將牙科治療告知您的醫生，并告知牙科醫生您正在接受唑來膦酸治療。
l 如果口腔或牙齒發生任何問題，請立即聯系醫生和牙醫，如牙齒松動、疼痛或腫脹，或潰瘍不能愈合或存在排出物，因為這些可能為下頜骨壞死的體征。
下頜骨壞死是雙膦酸鹽類藥物和德尼單抗的已知風險。與接受較高劑量治療癌癥相關疾病的患者相比，接受骨質疏松癥治療的患者風險很小。當使用非腸道制劑時，風險可能更大。對唑來膦酸評估后，EMA建議采取相應措施，以最小化唑來膦酸的下頜骨壞死風險。EMA正計劃在2015年和2016年的下一次評估中，針對其他雙膦酸鹽類藥物和德尼單抗的其他非腸道制劑提出類似建議。
醫療衛生專業人士應遵循唑來膦酸的以下建議：
l 在存在未愈合開放性軟組織損傷且可能需要牙科或口腔操作的患者中，推遲治療或新的療程的開始時間
l 存在伴隨風險因素的患者中，確保開始治療前對患者進行牙科檢查和個體獲益風險評估。
l 在評估患者發生下頜骨壞死的風險時，考慮以下因素：
- 藥品抑制骨吸收的效力（藥物效力越高，風險越高）、給藥途徑（非腸道給藥風險更高）和骨吸收治療的累積劑量。
- 癌癥、共患疾病（如貧血、凝血疾病、感染）和吸煙。
- 伴隨治療：皮質類固醇、化療、血管生成抑制劑和頭頸部放療。
- 口腔衛生不佳、牙周病、假牙佩戴不合適和牙病病史、侵入性的牙科操作，例如拔牙。
l 鼓勵患者保持良好的口腔衛生，進行常規的牙科檢查，并立即報告任何口腔癥狀，如唑來膦酸治療期間的牙齒松動、疼痛或腫脹、潰瘍不愈合或存在排出物。患者在治療期間，應謹慎進行侵入性牙科操作，應該避免在接近治療期間進行這些操作。
l 治療醫生應具與下頜骨壞死專業知識的牙科或者口腔外科醫生密切合作，以治療發生下頜骨壞死的患者。在可能的情況下，應考慮暫停治療，直至疾病痊愈和促成的風險因素消退。
以上信息將更新在最新版唑來膦酸的產品特征概要（SmPC）中。
目前，上述建議已經遞交給EMA的人用藥品委員會（CHMP），且CHMP已發布該機構的最終意見。現將CHMP的意見發送至歐盟委員會，以形成一項在整個歐盟有效且具有法律約束力的決定。
（EMA網站）
粵公網安備 44010602000929號
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