藥物警戒快訊 第4期（總第156期）內(nèi)容提要?dú)W盟擬采取措施降低SGLT2抑制劑的酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)歐盟擬采取措施降低Tysabri的罕見腦部感染PML風(fēng)險(xiǎn)日本更新氨氯地平的安全性信息日本提示伊曲康唑的間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)日本提示哌拉西林鈉的急性全身發(fā)疹性膿皰病風(fēng)險(xiǎn)加拿大警示哌拉西林的藥物超敏反應(yīng)綜合征英國發(fā)布厄洛替尼的適應(yīng)癥重要變更信息英國發(fā)布丙戊酸鈉與異常妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的最新宣傳資料歐盟擬采取措施降低SGLT2抑制劑的酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)2016年2月12日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布信息稱，藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）已完成了對(duì)SGLT2抑制劑的審查，并提出使糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)最小化的建議。SGLT2（鈉－葡萄糖2型轉(zhuǎn)運(yùn)體）抑制劑是用于治療2型糖尿病的藥物，可以阻斷腎臟中被稱為SGLT2的蛋白，當(dāng)血液在腎臟過濾時(shí)，這種蛋白可以從尿液中回收葡萄糖進(jìn)入血液。通過阻斷SGLT2的作用，這些藥物會(huì)導(dǎo)致更多的葡萄糖通過尿液清除，從而降低了血中葡萄糖的含量。目前有三個(gè)SGLT2抑制劑在歐盟獲得授權(quán)：坎格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈，以下列商品名銷售（單獨(dú)或聯(lián)合二甲雙胍）：Ebymect、Edistride、Forxiga、Invokana、Jardiance、Synjardy、Vokanamet和Xigduo。糖尿病酮癥酸中毒是由于低胰島素水平引起的嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥。服用SGLT2抑制劑治療2型糖尿病時(shí)發(fā)生這種情況較為罕見，且許多病例是非典型的，患者的血糖未達(dá)到預(yù)期的高水平。糖尿病酮癥酸中毒的非典型表現(xiàn)可能會(huì)延誤診斷和治療。因此即使服用SGLT2抑制劑的患者血糖水平不高，如有癥狀符合條件，醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員也應(yīng)考慮發(fā)生酮癥酸中毒的可能性。服用這些藥物的患者應(yīng)了解糖尿病酮癥酸中毒的癥狀，包括快速消瘦、惡心或嘔吐、腹痛、極度口渴、呼吸深快、意識(shí)混亂、異常困倦或疲倦、呼吸中有甜味、口中有甜味或金屬味，或是在尿液或汗液中有不同氣味。如果有任何的這類癥狀，患者應(yīng)聯(lián)系他們的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員。如果懷疑或確認(rèn)為糖尿病酮癥酸中毒，應(yīng)立即停用SGLT2抑制劑，除非確認(rèn)酮癥酸中毒是由其它原因引起的或已解決，方可重新開始治療。如果患者存在酮癥酸中毒的危險(xiǎn)因素，醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)慎重給藥，并告知患者其危險(xiǎn)因素，這些因素包括胰島素分泌細(xì)胞儲(chǔ)備量少，病情限制食物攝入或可導(dǎo)致嚴(yán)重脫水，由于疾病、手術(shù)或酒精濫用使胰島素突然較少或?qū)σ葝u素的需求增加。此外，PRAC建議因重大外科手術(shù)或嚴(yán)重疾病住院的患者暫時(shí)停止SGLT2抑制劑治療。在2型糖尿病的治療中，SGLT2抑制劑的獲益仍大于風(fēng)險(xiǎn)。PRAC提醒醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員這些藥物并未被批準(zhǔn)用于治療1型糖尿病，并指出一些酮癥酸中毒是在超說明書用藥的情況下發(fā)生的。PRAC的建議將轉(zhuǎn)發(fā)給人用藥品委員會(huì)（CHMP），作為機(jī)構(gòu)的最終意見。審查程序的最后階段是歐洲委員會(huì)采納的一個(gè)適用于所有歐盟成員國的具有法律約束力的決定。（EMA網(wǎng)站）歐盟擬采取措施降低Tysabri的腦部感染PML風(fēng)險(xiǎn)2016年2月12日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布信息稱，藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）已完成了對(duì)Tysabri（那他珠單抗）的審查，并提出Tysabri治療后發(fā)生罕見腦部感染PML風(fēng)險(xiǎn)的最小化更新建議。多發(fā)性硬化癥藥物Tysabri（那他珠單抗）治療后出現(xiàn)的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）是由約翰？坎寧安（JC）病毒所引起的罕見的、非常嚴(yán)重的腦部感染。近期研究表明，當(dāng)疾病無癥狀（仍處于初起階段）時(shí)及早檢測和治療PML對(duì)于限制腦損傷和疾病造成殘疾的程度是極為重要的。可通過核磁共振成像（MRI）掃描檢測到無癥狀的PML病例。在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，PRAC得出結(jié)論，應(yīng)考慮對(duì)PML高危患者進(jìn)行更頻繁的MRI掃描（如每3個(gè)月至6個(gè)月）。接受Tysabri治療的患者出現(xiàn)PML的已知風(fēng)險(xiǎn)因素是存在JC病毒抗體（表明患者已暴露于病毒），接受Tysabri治療2年以上，在開始Tysabri治療之前曾使用免疫抑制劑（可降低免疫系統(tǒng)活性藥物）。研究認(rèn)為，具備所有三個(gè)危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生PML的風(fēng)險(xiǎn)更高。臨床研究的新數(shù)據(jù)表明，在開始接受Tysabri治療前未使用免疫抑制劑治療的患者，其抗體水平（指數(shù)）與PML的風(fēng)險(xiǎn)水平存在相關(guān)性。更具體地說，目前的證據(jù)表明，當(dāng)抗體指數(shù)值為0．9或以下時(shí)PML的風(fēng)險(xiǎn)很小且低于先前的估計(jì)，而當(dāng)已接受Tysabri治療達(dá)2年以上的患者的抗體指數(shù)值大于1．5時(shí)其PML的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加。因此PRAC得出的結(jié)論是，在接受Tysabri治療前未使用免疫抑制劑以及已接受Tysabri治療達(dá)2年以上的抗體指數(shù)高的患者發(fā)生PML的風(fēng)險(xiǎn)更高。對(duì)于發(fā)生PML風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，只有當(dāng)Tysabri治療的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才繼續(xù)治療。對(duì)于抗體指數(shù)低的患者以及開始Tysabri治療前未使用免疫抑制劑的患者，PRAC建議在患者接受Tysabri治療2年以上之后每6個(gè)月重復(fù)一次抗體檢測。對(duì)于JC病毒抗體檢測為陰性患者，應(yīng)每6個(gè)月重復(fù)一次抗體檢測。如在任何時(shí)候懷疑發(fā)生PML，必須立即停止Tysabri治療直至排除PML。PRAC的建議將轉(zhuǎn)發(fā)給人用藥品委員會(huì)（CHMP），作為機(jī)構(gòu)的最終意見。審查程序的最后階段是歐洲委員會(huì)采納的一個(gè)適用于所有歐盟成員國的具有法律約束力的決定。（EMA網(wǎng)站）日本更新氨氯地平的安全性信息2016年1月12日，厚生勞動(dòng)省（MHLW）和藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA）建議在氨氯地平，以及阿齊沙坦、富馬酸阿利吉侖、厄貝沙坦、米沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、阿托伐他汀鈣水合物與氨氯地平的復(fù)方制劑說明書中列出暴發(fā)性肝炎、粒細(xì)胞缺乏癥（坎地沙坦和纈沙坦制劑除外）、橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)，作為臨床顯著的不良反應(yīng)。氨氯地平適用于高血壓和心絞痛。除高血壓或心絞痛外，氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀用于高膽固醇血癥或家族性高膽固醇血癥治療。上面列出的其他復(fù)方產(chǎn)品僅可用于高血壓。過去的3年中，日本服用氨氯地平的患者報(bào)告了2例暴發(fā)性肝炎、1例粒細(xì)胞缺乏癥和3例橫紋肌溶解癥，且不能排除其中的部分病例的因果關(guān)系。此外，在接受氨氯地平和阿托伐他汀聯(lián)合治療的患者中共報(bào)告了6例橫紋肌溶解癥。為此，根據(jù)調(diào)查和專家的建議，MHLW/PMDA決定修訂相關(guān)藥品的說明書。（摘自《WHOPharmaceuticalNewsletter》2016年第1期）日本提示伊曲康唑的間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)2016年1月12日，日本厚生省發(fā)布信息，建議修訂伊曲康唑膠囊、口服溶液和注射劑的產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽，以包括間質(zhì)性肺炎的不良反應(yīng)。日本厚生省在使用伊曲康唑的日本患者中收到了2例間質(zhì)性肺炎相關(guān)的病例報(bào)告，其中1例的因果關(guān)系不能排除，然而這2例患者是超說明書使用伊曲康唑，2例患者均未死亡。伊曲康唑用于真菌感染的治療及預(yù)防。不同劑型針對(duì)不同形式的真菌感染，例如：膠囊用于腳氣型感染；口服溶液作為某些存在中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)防用藥（造血干細(xì)胞移植患者）；注射劑用于治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。（摘自《WHOPharmaceuticalNewsletter》2016年第1期）日本提示哌拉西林鈉的急性全身發(fā)疹性膿皰病風(fēng)險(xiǎn)2016年1月12日，日本厚生省宣布對(duì)哌拉西林鈉產(chǎn)品的產(chǎn)品說明書進(jìn)行修訂，增加急性全身發(fā)疹性膿皰病的不良反應(yīng)。哌拉西林鈉是一種抗生素，用于治療由微生物菌株所引起的感染，例如金黃色葡萄球菌、鏈球菌和克雷伯氏菌。它適用于肺部感染、腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染和其他感染。在使用哌拉西林和他唑巴坦/哌拉西林鈉水合物治療的日本患者中曾有發(fā)生急性全身發(fā)疹性膿皰病的病例（在過去的3年中無發(fā)生急性全身發(fā)疹性膿皰病的病例）。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)以及專家建議，日本厚生省決定修改哌拉西林鈉產(chǎn)品說明書。（摘自《WHOPharmaceuticalNewsletter》2016年第1期）加拿大警示哌拉西林的藥物超敏反應(yīng)綜合征2016年2月24日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警示含哌拉西林藥品（單藥或與他唑巴坦的復(fù)方制劑）的藥物超敏反應(yīng)綜合征風(fēng)險(xiǎn)，即伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的皮疹反應(yīng)（DrugReaction/RashwithEosinophiliaandSystemicSymptoms，DRESS）。哌拉西林是一種可單獨(dú)使用或與增強(qiáng)哌拉西林活性的產(chǎn)品（他唑巴坦）聯(lián)合使用的抗生素。兩種產(chǎn)品均為靜脈給藥或肌肉給藥，用于治療不同類型的感染。在發(fā)布了哌拉西林和他唑巴坦復(fù)方制劑的DRESS病例后，加拿大衛(wèi)生部對(duì)所有含哌拉西林的產(chǎn)品進(jìn)行了安全性評(píng)估。加拿大衛(wèi)生部經(jīng)過評(píng)估得出結(jié)論認(rèn)為：有證據(jù)表明在哌拉西林和他唑巴坦的復(fù)方制劑與DRESS之間存在相關(guān)性。此外，不能排除哌拉西林自身對(duì)DRESS的協(xié)同作用。加拿大衛(wèi)生部已開始更新哌拉西林/他唑巴坦復(fù)方制劑的處方信息以包含DRESS風(fēng)險(xiǎn)的警告信息，同時(shí)也警示DRESS可能也是哌拉西林單藥治療的一種潛在的副作用。DRESS描述了一組罕見但嚴(yán)重的、潛在危及生命的藥品不良反應(yīng)，如發(fā)熱、嚴(yán)重皮疹伴臉部浮腫或身體大面積皮膚剝落等。這些反應(yīng)通常發(fā)生于開始使用藥物后2周到2個(gè)月。在加拿大衛(wèi)生部進(jìn)行評(píng)估時(shí)，加拿大報(bào)告了兩例懷疑與哌拉西林和他唑巴坦的復(fù)方制劑相關(guān)的DRESS。進(jìn)一步分析評(píng)價(jià)認(rèn)為兩例DRESS與哌拉西林/他唑巴坦復(fù)方制劑存在相關(guān)性。加拿大衛(wèi)生部對(duì)已發(fā)表的科學(xué)與醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)了17例已發(fā)表的哌拉西林/他唑巴坦復(fù)方制劑與DRESS可能相關(guān)的病例。17例病例中有1例導(dǎo)致死亡，然而由于患者之前存在的原患疾病，不能確定DRESS是否由該復(fù)方制劑直接作用引起的。10例DRESS報(bào)告停藥后恢復(fù)或經(jīng)過治療后恢復(fù)，其他6例由于報(bào)告中所包含的信息不完整無法進(jìn)一步評(píng)價(jià)。經(jīng)過對(duì)17例患者所做的進(jìn)一步調(diào)查表明，不能排除哌拉西林單藥所起的作用。因此，加拿大衛(wèi)生部經(jīng)過評(píng)估得出結(jié)論認(rèn)為：有證據(jù)表明在哌拉西林和他唑巴坦的復(fù)方制劑與DRESS之間存在相關(guān)性。此外，不能排除哌拉西林自身對(duì)DRESS的協(xié)同作用，并已經(jīng)開始更新哌拉西林/他唑巴坦的產(chǎn)品說明書以包含這一警示信息。（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）英國提示厄洛替尼適應(yīng)證信息的重要變更2016年1月14日，羅氏制藥有限公司（以下簡稱“羅氏”）在英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）網(wǎng)站致信醫(yī)療衛(wèi)生人員，提示厄洛替尼（商品名“特羅凱”）處方信息的重要變更，變更后其一線維持治療的適應(yīng)證僅限用于表皮生長因子受體（EGFR）激活突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。本次處方信息變更是根據(jù)IUNO研究的結(jié)果，IUNO研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究。研究選擇經(jīng)4周期含鉑類藥品化療后腫瘤無進(jìn)展的無EGFR激活突變（19號(hào)外顯子缺失或21號(hào)外顯子L858R突變）的晚期NSCLC患者，對(duì)比厄洛替尼維持治療與疾病進(jìn)展后使用厄洛替尼治療的療效。患者被隨機(jī)分配至厄洛替尼維持治療組或安慰劑維持治療組，待疾病進(jìn)展后分別接受化療/最佳支持治療或厄洛替尼治療。與被隨機(jī)分配至安慰劑維持治療的患者（待疾病進(jìn)展后接受厄洛替尼治療）相比，被隨機(jī)分配至厄洛替尼維持治療的患者（待疾病進(jìn)展后接受化療治療）的總生存期（OS）未見明顯改善（HR＝1．02，95％CI，0．85－1．22，P＝0．82）。在維持治療階段，與接受安慰劑維持治療的患者相比，接受厄洛替尼維持治療的患者的無進(jìn)展生存期（PFS）也未見明顯改善（HR＝0．94，95％CI，0．80－1．11，p＝0．48）。被隨機(jī)分配至安慰劑維持治療的患者中，有248人（77．3％）接受了二線厄洛替尼治療；被隨機(jī)分配至厄洛替尼維持治療的患者中，有162人（50．3％）接受了二線化療。二線厄洛替尼的中位治療時(shí)間是2．6個(gè)月（0－25個(gè)月），二線化療的中位治療時(shí)間是2．1個(gè)月（0－12個(gè)月）（主要為多西他賽，其次是培美曲塞和其他化療方案）。IUNO臨床研究結(jié)果顯示厄洛替尼用于無EGFR活性突變患者的維持治療無生存獲益。厄洛替尼用于具有EGFR活性突變（外顯子19缺失或外顯子21L858R突變）腫瘤患者的維持治療則不受IUNO研究結(jié)果影響。根據(jù)IUNO研究數(shù)據(jù)，厄洛替尼不再適用于無EFGR激活突變患者的一線維持治療。因此，產(chǎn)品特征摘要中的非小細(xì)胞肺癌已被修改為上述部分總結(jié)的適應(yīng)證。由原文：“特羅凱還可用于經(jīng)4周期標(biāo)準(zhǔn)的含鉑方案一線化療后疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的單藥維持治療。”更改為：“特羅凱還可用于EGFR激活突變和經(jīng)一線化療后疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的轉(zhuǎn)換維持治療。”（MHRA網(wǎng)站）英國發(fā)布丙戊酸鈉與異常妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的最新宣傳資料2015年1月，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）告知子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉的兒童存在發(fā)育性疾病與先天性畸形的高風(fēng)險(xiǎn)。為了進(jìn)一步提高在懷孕期間應(yīng)用丙戊酸鈉的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，MHRA要求醫(yī)師在與服用丙戊酸鈉的育齡婦女和女孩討論這些風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用下面的新宣傳資料。2016年晚些時(shí)候，含丙戊酸鈉藥物的外包裝上將包括女性出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)警告。風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)防總結(jié)在子宮內(nèi)曾暴露于丙戊酸鈉的兒童存在嚴(yán)重發(fā)育障礙（高達(dá)30－40％的病例）和先天性畸形（約10％的病例）的高風(fēng)險(xiǎn)。非其他治療無效或患者不耐受，否則不應(yīng)為女性兒童、女性青少年、育齡婦女或孕婦開具丙戊酸鈉。由具備治療癲癇或雙相情感障礙經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開始并監(jiān)督丙戊酸鈉治療。在評(píng)估常規(guī)治療首次開具丙戊酸鈉時(shí)，在女性兒童進(jìn)入青春期或婦女計(jì)劃懷孕或已懷孕時(shí)，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡丙戊酸鈉治療利弊。必須確保所有的女性患者都已被告知并理解：o懷孕期間服用丙戊酸鈉的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；o需要采取有效的避孕措施；o在治療時(shí)需定期復(fù)查；o如果女性患者計(jì)劃懷孕或已懷孕，需立即就診。專家（神經(jīng)科、精神科和兒科醫(yī)生）使用以下宣傳資料來幫助管理風(fēng)險(xiǎn)并使上述風(fēng)險(xiǎn)最小化。在進(jìn)行專科治療時(shí)應(yīng)確保按流程操作以滿足這些要求，該手冊列出：全面概述了育齡婦女和孕婦使用丙戊酸鈉的風(fēng)險(xiǎn)，指出當(dāng)決定對(duì)育齡婦女和女孩進(jìn)行丙戊酸鈉治療時(shí)應(yīng)考慮的問題和采取的措施。無論何時(shí)，如果育齡婦女或女孩需要丙戊酸鈉治療或繼續(xù)治療，使用檢查表來詢問她是否已經(jīng)完全理解告知她的所有必要信息。將完成的檢查表放入她的病歷中，作為醫(yī)師與患者談話的永久記錄。當(dāng)考慮給予育齡婦女或女孩丙戊酸鈉治療時(shí)，給她或她的陪護(hù)人員丙戊酸鈉治療患者指導(dǎo)，并確保她理解其中所包含的信息。皇家兒科和兒童健康學(xué)院的兒科醫(yī)師也應(yīng)該向患兒父母或陪護(hù)人員提供丙戊酸鈉的相關(guān)信息。藥劑師向育齡婦女或女孩分發(fā)丙戊酸鈉藥物時(shí)，給她一張患者卡，除非她確定已有一張。鼓勵(lì)她閱讀卡片并填寫姓名和日期，強(qiáng)化她自己有責(zé)任去考慮卡片中所包含的信息。如果從事藥物品分發(fā)工作，確保按流程操作以滿足這些要求。請?jiān)邳S卡（還可見曾在妊娠期間用藥的婦女或兒童出現(xiàn)的不良反應(yīng)報(bào)告指南）上繼續(xù)報(bào)告丙戊酸鈉或其他藥物的任何可疑的不良反應(yīng)。全科醫(yī)師必須由具備治療癲癇或雙相情感障礙經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開始并監(jiān)督丙戊酸鈉治療。對(duì)于正在接受丙戊酸鈉治療的育齡婦女和女孩，應(yīng)考慮安排相關(guān)專家進(jìn)行治療必要性的評(píng)估。如果一名正在服用丙戊酸鈉的女性告訴醫(yī)師她已懷孕或計(jì)劃懷孕，讓她去找對(duì)其進(jìn)行治療的專科醫(yī)生。請?jiān)邳S卡（還可見曾在妊娠期間用藥的婦女或兒童出現(xiàn)的不良反應(yīng)報(bào)告指南）上繼續(xù)報(bào)告丙戊酸鈉或其他藥物的任何可疑的不良反應(yīng)。超適應(yīng)癥用藥：風(fēng)險(xiǎn)及建議仍然適用在英國，不允許丙戊酸鈉用于治療癲癇或雙相情感障礙以外的其他疾病。然而，這些藥物有時(shí)會(huì)被“超適應(yīng)癥用藥”（如偏頭痛或慢性疼痛）。如果醫(yī)師正在考慮開始或繼續(xù)這樣的治療，本文中所述的風(fēng)險(xiǎn)和建議同樣適用。監(jiān)測風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的效果將通過處方數(shù)據(jù)和對(duì)患者認(rèn)知水平的評(píng)價(jià)對(duì)上述風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的效果進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測。在得到可用信息后，結(jié)果將發(fā)布。如同所有的藥品一樣，MHRA將繼續(xù)監(jiān)測丙戊酸鈉的安全性和療效，以評(píng)估是否需要采取進(jìn)一步的監(jiān)管措施。（MHRA網(wǎng)站）