藥物警戒快訊第10期（總第150期）內(nèi)容提要美國(guó)警告DPP-4抑制劑類降糖藥可引起關(guān)節(jié)痛美國(guó)加強(qiáng)非甾體類抗炎藥物心血管安全性警告加拿大公布2014年對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量和肝損害報(bào)告澳大利亞更新英夫利西單抗的產(chǎn)品安全信息澳大利亞警告曲馬多口服滴劑不適用于12歲以下兒童澳大利亞限制利培酮用于癡呆患者的適應(yīng)證美國(guó)警告DPP-4抑制劑類降糖藥可引起關(guān)節(jié)痛2015年8月28日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布警示信息，稱治療2型糖尿病的藥物西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀可引關(guān)節(jié)痛，而且可能是重度或致殘性的。FDA已要求相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)中添加關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)的警告和注意事項(xiàng)。此類藥物亦稱為二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4 ，DPP-4）抑制劑。DPP-4抑制劑用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制，一般配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，作為單藥治療或與其他降糖藥（如二甲雙胍）聯(lián)合治療。美國(guó)FDA在檢索了其不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)后，確定了與使用DPP-4抑制劑相關(guān)的重度關(guān)節(jié)痛病例。患者從開(kāi)始用藥的第一天至用藥后數(shù)年不等開(kāi)始出現(xiàn)癥狀，停藥后通常在1個(gè)月內(nèi)關(guān)節(jié)疼痛癥狀緩解。重新開(kāi)始使用相同藥物或其他DPP-4抑制劑后，一些患者再次發(fā)生重度關(guān)節(jié)痛。FDA警告，如果發(fā)生重度持續(xù)性關(guān)節(jié)痛，患者不應(yīng)停用DPP-4抑制劑藥物，而應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)考慮DPP-4抑制劑為嚴(yán)重關(guān)節(jié)痛的可能原因，并視情況囑患者停藥。     （美國(guó)FDA網(wǎng)站）美國(guó)加強(qiáng)非甾體類抗炎藥物心血管安全性警告2015年7月9日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息稱，正在加強(qiáng)阿司匹林以外所有非甾體類抗炎藥（NSAIDs）說(shuō)明書(shū)中關(guān)于心臟病發(fā)作和腦卒中的安全性警告。使用NSAIDs可引發(fā)心臟病發(fā)作或腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，這兩種風(fēng)險(xiǎn)均可導(dǎo)致死亡，相關(guān)內(nèi)容于2005年在處方藥說(shuō)明書(shū)的黑框警告以及“警告和注意事項(xiàng)”部分首次進(jìn)行了說(shuō)明。自此以后，F(xiàn)DA對(duì)NSAIDs的處方藥和非處方藥的多種新的安全信息進(jìn)行了審查，包括觀察研究、臨床試驗(yàn)的大型合并分析以及其他科學(xué)文獻(xiàn)。2014年2月10-11日關(guān)節(jié)炎咨詢委員會(huì)和藥物安全與風(fēng)險(xiǎn)管理咨詢委員會(huì)舉行的聯(lián)合會(huì)議，對(duì)這些研究也進(jìn)行了討論。FDA對(duì)新的安全信息進(jìn)行了全面審查，并根據(jù)審查結(jié)果要求更新所有NSAIDs處方藥的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容。與NSAID處方藥的現(xiàn)行說(shuō)明書(shū)一樣，阿司匹林以外的非處方NSAIDs的藥品說(shuō)明已經(jīng)含有心臟病發(fā)作和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的信息。此外，F(xiàn)DA還將要求更新除阿司匹林以外的NSAIDs非處方藥的說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽。FDA建議：NSAIDs的整個(gè)用藥過(guò)程中，患者和醫(yī)護(hù)人員應(yīng)對(duì)心臟相關(guān)副作用保持警惕。患者一旦出現(xiàn)胸痛、呼吸短促或呼吸困難、一個(gè)部位或身體一側(cè)無(wú)力或口齒不清中任何一種癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。 NSAIDs處方藥說(shuō)明書(shū)的更新內(nèi)容包括以下方面：l        在使用NSAIDs藥品的最初數(shù)周內(nèi)，就存在心臟病發(fā)作或腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。使用時(shí)間越長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)越大；劑量越高，風(fēng)險(xiǎn)也越大。l        以往認(rèn)為所有NSAIDs均具有相似風(fēng)險(xiǎn)。然而，最新信息不能表明所有NSAIDs均具有相似的心臟病發(fā)作或腦卒中風(fēng)險(xiǎn)；但也不足以證明某種NSAIDs的風(fēng)險(xiǎn)肯定高于或低于其他NSAIDs。l        NSAIDs可加大患者的心臟病發(fā)作或腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論患者是否已患心臟病或存在心臟病風(fēng)險(xiǎn)因素。大量研究支持這一結(jié)果，但學(xué)者對(duì)風(fēng)險(xiǎn)加大幅度的估計(jì)值則存在差異，具體取決于所研究藥物和所使用劑量。l        一般而言，對(duì)于心臟病患者或存在心臟病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者而言，使用NSAIDs后發(fā)生心臟病或腦卒中的幾率將高于無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，因?yàn)榍罢叩幕€風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。l        首次心臟病發(fā)作之后接受NSAIDs治療的患者與首次心臟病發(fā)作后未接受NSAIDs治療患者相比，前者更有可能于心臟病發(fā)作后一年內(nèi)死亡。l        使用NSAIDs還可導(dǎo)致心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)加大。（美國(guó)FDA網(wǎng)站） 加拿大公布2014年對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量和肝損害報(bào)告對(duì)乙酰氨基酚在加拿大使用50余年，廣泛用于鎮(zhèn)痛解熱，遵醫(yī)囑使用安全有效。盡管對(duì)乙酰氨基酚的安全性早已確定，但這種藥物依然是加拿大急性肝功能衰竭的主要誘因。在加拿大和其他國(guó)家，仍然不斷發(fā)生與對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)的嚴(yán)重肝損害事件。多年前就已認(rèn)識(shí)到了對(duì)乙酰氨基酚對(duì)肝臟的影響，過(guò)去十年內(nèi)，加拿大衛(wèi)生部針對(duì)對(duì)乙酰氨基酚的安全性相關(guān)信息，采取了多種應(yīng)對(duì)措施。2009年，應(yīng)“制定更嚴(yán)厲標(biāo)簽警告內(nèi)容，以減少對(duì)乙酰氨基酚非故意過(guò)量事件”的要求，加拿大衛(wèi)生部進(jìn)行了一次初步安全審查。審查結(jié)束后，于2009年發(fā)布了一份指導(dǎo)文件《對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》，以更新對(duì)乙酰氨基酚非處方藥的標(biāo)簽。加拿大衛(wèi)生部努力減少加拿大用藥者的健康風(fēng)險(xiǎn)因素，為此實(shí)施了一次更為深入的科學(xué)審查，以評(píng)估補(bǔ)充證據(jù)及加拿大用藥現(xiàn)狀。《加拿大對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量和肝損害報(bào)告（2014）》（下文簡(jiǎn)稱為《對(duì)乙酰氨基酚報(bào)告》）含有關(guān)鍵性調(diào)查結(jié)果，并提供了進(jìn)一步減少加拿大用藥者肝損害風(fēng)險(xiǎn)的建議。 一、背景信息長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)乙酰氨基酚處方藥與非處方藥一直用于鎮(zhèn)痛解熱，在加拿大的使用歷史可追溯至1961年。市售對(duì)乙酰氨基酚包括單方和復(fù)方產(chǎn)品，例如感冒咳嗽藥或麻醉鎮(zhèn)痛藥。超過(guò)475種不同的對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品被許可上市，其中絕大多數(shù)為非處方藥。目前，加拿大和其他許多國(guó)家的對(duì)乙酰氨基酚的最大推薦日劑量為4 g，建議鎮(zhèn)痛的最長(zhǎng)持續(xù)用藥時(shí)間為5天，解熱為3天。雖然通常認(rèn)為遵醫(yī)囑服用時(shí)對(duì)乙酰氨基酚是一種安全藥物，但是，服用過(guò)量的對(duì)乙酰氨基酚（即超過(guò)標(biāo)簽的規(guī)定用量），無(wú)論是有意或無(wú)意，均可造成嚴(yán)重肝損害，包括急性肝衰竭。一般認(rèn)為成人劑量超過(guò)每天10 g（或每天150 mg/ kg）即可造成肝損害。然而，也有極少數(shù)報(bào)告表明使用低于最大推薦劑量造成成人肝損害，這種情況多見(jiàn)于已有肝臟疾病的患者。有證據(jù)表明使用對(duì)乙酰氨基酚所引發(fā)的肝損害風(fēng)險(xiǎn)在某些情況下可能會(huì)增加，例如酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、某些肝臟疾病或超過(guò)推薦的持續(xù)使用時(shí)間。加拿大衛(wèi)生部采取了許多措施來(lái)調(diào)查并減少對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)的肝損害風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部就對(duì)乙酰氨基酚的安全使用問(wèn)題發(fā)布了2個(gè)公告：1份于2003年2月發(fā)布，另1份于2011年1月發(fā)布。此外，于2009年完成了對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝損害的初步安全性審查。加拿大衛(wèi)生部于2009年11月發(fā)布了《對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》，內(nèi)容包括改進(jìn)后的警告內(nèi)容，提示藥物過(guò)量可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害以及潛在致死性肝損害，同時(shí)還包括依據(jù)體重和年齡的兒童用藥指南。2009年安全性審查也建議加拿大衛(wèi)生部設(shè)立跨局工作組，以進(jìn)一步研究對(duì)乙酰氨基酚誘發(fā)的肝損害風(fēng)險(xiǎn)。這些活動(dòng)與其他國(guó)家的工作方向相一致。 二、目的這份報(bào)告的目的是評(píng)估加拿大國(guó)內(nèi)的對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)肝損害風(fēng)險(xiǎn)。考察范圍包括發(fā)表的科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、管理部門文件、加拿大衛(wèi)生部收到的藥品不良反應(yīng)報(bào)告、來(lái)自加拿大醫(yī)院和驗(yàn)尸官辦公室的數(shù)據(jù)、用戶信息調(diào)查。 三、主要發(fā)現(xiàn)（一）加拿大對(duì)乙酰氨基酚使用情況 加拿大每年銷售逾40億份對(duì)乙酰氨基酚，其中約15%為處方藥。復(fù)方產(chǎn)品包括感冒咳嗽藥（OTC）以及含麻醉劑的鎮(zhèn)痛藥，占全部售出對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品的一半以上。（二）對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量、肝損害和住院1.對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量該報(bào)告發(fā)現(xiàn)，加拿大每年有4000多例對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量導(dǎo)致住院的病例。約1/5病例是由于患者用藥無(wú)意間超過(guò)了推薦劑量。還有一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)，即加拿大非故意過(guò)量導(dǎo)致的住院人次呈上升趨勢(shì)。青少年和年輕成人是最有可能發(fā)生對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量（包括故意過(guò)量和非故意過(guò)量）的年齡組。報(bào)告還發(fā)現(xiàn)，與男性相比，對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量在女性中更為常見(jiàn)。處方藥中復(fù)方制劑（對(duì)乙酰氨基酚＋麻醉劑）過(guò)量造成的肝損害病例數(shù)量相對(duì)較多，因其使用時(shí)間較長(zhǎng)或者可能被誤用/濫用。2.對(duì)乙酰氨基酚與肝損害在很多國(guó)家，如加拿大、美國(guó)、英國(guó)和澳大利亞，對(duì)乙酰氨基酚是引發(fā)包括急性肝衰竭在內(nèi)的全部嚴(yán)重肝損害事件的主要誘因。報(bào)告指出，加拿大每年發(fā)生的250多例對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)嚴(yán)重肝損害病例中，一半以上與非故意過(guò)量有關(guān)。這意味著非故意過(guò)量造成的嚴(yán)重肝損害可能比故意過(guò)量造成的嚴(yán)重肝損害更為普遍。多數(shù)病例涉及對(duì)乙酰氨基酚單方產(chǎn)品或含麻醉劑的復(fù)方產(chǎn)品。另外，加拿大藥物警戒委員會(huì)收到的對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)肝損害報(bào)告的病例中，1/5病例所提及的劑量處于推薦劑量范圍內(nèi)（即低于4g/天，相當(dāng)于8片加強(qiáng)型對(duì)乙酰氨基酚500mg片劑）。許多病例中，患者存在著可識(shí)別的對(duì)乙酰氨基酚肝損害風(fēng)險(xiǎn)因素，例如酗酒或病毒性肝臟疾病。 四、結(jié)論雖然對(duì)乙酰氨基酚是一種安全有效的藥物，但若不遵醫(yī)囑使用（例如超過(guò)推薦劑量或推薦療程），依然存在著嚴(yán)重肝損害風(fēng)險(xiǎn)。讓人們意識(shí)到某些藥品中存在對(duì)乙酰氨基酚并且不按照產(chǎn)品標(biāo)簽使用時(shí)對(duì)乙酰氨基酚可導(dǎo)致肝損害風(fēng)險(xiǎn)，有助于減少可造成嚴(yán)重肝損害的非故意過(guò)量事件。2014年《對(duì)乙酰氨基酚報(bào)告》為減少對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)肝損害，特別是非故意過(guò)量肝損害，提出了多種參考建議。這些建議包括限制消費(fèi)者一次可以購(gòu)買的對(duì)乙酰氨基酚總量；降低最大推薦日劑量；降低某些產(chǎn)品中的對(duì)乙酰氨基酚含量；減少每份包裝中的單位數(shù)量；重新評(píng)估對(duì)乙酰氨基酚和麻醉劑復(fù)方產(chǎn)品的作用。此外還專門推薦了加強(qiáng)兒童安全用藥的具體措施，例如要求所有兒童液體藥品配備準(zhǔn)確的給藥裝置。 五、完成《對(duì)乙酰氨基酚報(bào)告》后加拿大衛(wèi)生部采取的行動(dòng)2014年7月，加拿大衛(wèi)生部就《對(duì)乙酰氨基酚報(bào)告》和建議的風(fēng)險(xiǎn)最小化方案，與包括患者安全組、藥劑師、零售藥房和行業(yè)協(xié)會(huì)在內(nèi)的各方利益相關(guān)者舉行了討論。此次討論的成果是，加拿大衛(wèi)生部和利益相關(guān)者代表組成一個(gè)指導(dǎo)委員會(huì)，共同開(kāi)發(fā)和實(shí)施促進(jìn)對(duì)乙酰氨基酚安全使用的教育模式。此次協(xié)作促成了關(guān)鍵性教育資訊的開(kāi)發(fā)，于2015年夏季開(kāi)始，利益相關(guān)者將通過(guò)各種傳播渠道與公眾分享這些教育資訊。加拿大衛(wèi)生部還將使用社交媒體來(lái)傳播這些關(guān)鍵性訊息，Healthy Canadians Web（健康加拿大人）網(wǎng)站上已經(jīng)發(fā)布了一個(gè)網(wǎng)頁(yè)，告知公眾安全使用對(duì)乙酰氨基酚。另外，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了一個(gè)Next鏈接，引導(dǎo)讀者前往另一個(gè)信息更新網(wǎng)頁(yè)，幫助教育和提醒加拿大人安全使用對(duì)乙酰氨基酚。2014年10月，加拿大衛(wèi)生部設(shè)立了一個(gè)內(nèi)部小組，評(píng)估其余方案中哪個(gè)最具有可行性，該小組還將針對(duì)這些方案征求外部意見(jiàn)。加拿大衛(wèi)生部對(duì)健康系統(tǒng)、政策、監(jiān)管、國(guó)際觀點(diǎn)進(jìn)行了考察，以確定風(fēng)險(xiǎn)最小化方案的可行性。討論過(guò)程中，《對(duì)乙酰氨基酚報(bào)告》完成后出現(xiàn)的新信息，連同其他國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)所采取的行動(dòng)（主要為美國(guó)FDA），均被納入了考慮范圍。為了反映出這些進(jìn)展，《對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》在進(jìn)行修訂，以協(xié)助教育消費(fèi)者使用對(duì)乙酰氨基酚可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。 六、后續(xù)步驟加拿大衛(wèi)生部正在與其利益相關(guān)者合作，對(duì)《對(duì)乙酰氨基酚報(bào)告》中提出的其余風(fēng)險(xiǎn)最小化方案的可行性和預(yù)期有效性進(jìn)行深入分析。正在考慮減少所有含對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品口服和直腸給藥劑型的最大推薦日劑量，并減少某些產(chǎn)品的單位劑量。正在考慮改進(jìn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和包裝，包括所有出售的兒童液體產(chǎn)品需配備準(zhǔn)確的給藥輔助裝置的要求。《對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》一旦更新，將于2015年夏天在網(wǎng)站上發(fā)布，征求利益相關(guān)者意見(jiàn)后定稿。深入分析結(jié)束后，計(jì)劃于2015年秋天與利益相關(guān)者進(jìn)行技術(shù)討論，考慮內(nèi)部小組所建議的風(fēng)險(xiǎn)最小化方案。此外，加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)與利益相關(guān)者合作，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)對(duì)乙酰氨基酚教育模式。 （加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站） 澳大利亞更新英夫利西單抗的產(chǎn)品安全信息2015年8月，澳大利亞健康治療產(chǎn)品管理局（TGA）發(fā)布消息，提示在澳大利亞已經(jīng)更新了英夫利西單抗的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)信息，增加了關(guān)于皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)信息，尤其是接受過(guò)光療的銀屑病患者使用該產(chǎn)品的皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)。英夫利西單抗是一種可結(jié)合人腫瘤壞死因子α（TNFα）的嵌合人-鼠單克隆抗體，在澳大利亞以商品名“類克”銷售，用于成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病、難治性造瘺性克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的治療。當(dāng)用于治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，英夫利西單抗需要與甲氨蝶呤聯(lián)合使用。l        產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)信息更新TGA在對(duì)接受英夫利西單抗治療的患者發(fā)生非黑色素皮膚癌（NMSC）的澳大利亞和國(guó)外的藥品不良事件數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估后，于2014年9月更新了英夫利西單抗的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)信息。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)信息變更內(nèi)容包括更新了“注意事項(xiàng)”和“不良事件”部分。“注意事項(xiàng)”部分增加“應(yīng)監(jiān)測(cè)銀屑病患者的NMSC，尤其是既往接受過(guò)延長(zhǎng)光療的患者”的內(nèi)容；“不良事件”部分增加“基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌，頻率未知。”的內(nèi)容。在更新前的英夫利西單抗產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中包含“黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)（頻率“罕見(jiàn)”）和Merkel 細(xì)胞癌（頻率“非常罕見(jiàn)”）”的提示內(nèi)容，但不包括“NMSC”的內(nèi)容。當(dāng)用于治療既往接受過(guò)光療的銀屑病患者時(shí)，TNFα是發(fā)生黑色素瘤和NMSC的一項(xiàng)已知風(fēng)險(xiǎn)。l        致醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的信息?        皮膚癌可能與發(fā)病率和死亡率相關(guān)。?        澳大利亞是全球皮膚癌發(fā)病率最高的國(guó)家之一。?        許多接受英夫利西單抗治療的患者曾使用過(guò)其他免疫抑制劑。?        免疫抑制治療可能會(huì)損害免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加。?        處方醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測(cè)已接受英夫利西單抗治療患者的任何新的或變化的皮膚病變，并確保有任何可疑病變的患者接受進(jìn)一步檢查。 （TGA網(wǎng)站）   澳大利亞警告曲馬多口服滴劑不適用于12歲以下兒童澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）在2015年第4期《藥品安全性更新》中提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員，曲馬多口服滴劑未被批準(zhǔn)用于12歲以下兒童，說(shuō)明書(shū)中未提供該年齡組的用藥說(shuō)明。該藥尚未確立在兒童中的安全性和療效。曲馬多是中樞性鎮(zhèn)痛藥，具有阿片類作用。澳大利亞批準(zhǔn)了82種曲馬多產(chǎn)品，其中僅一種為曲馬多口服滴劑。TGA收到1例兩歲兒童接受曲馬多口服滴劑治療后中毒死亡的報(bào)告。TGA已調(diào)查了該病例，并向醫(yī)療衛(wèi)生人員發(fā)出警告：曲馬多口服滴劑是一種批準(zhǔn)用于成人和青少年患者的安全的藥物，但是考慮到滴劑的濃度（100 mg/mL），該藥用于兒童存在過(guò)量風(fēng)險(xiǎn);曲馬多口服滴劑說(shuō)明書(shū)中的推薦劑量?jī)H適用于成人和12歲以上的青少年;在12歲以下兒童中使用曲馬多口服滴劑為說(shuō)明書(shū)外用藥;該藥為處方藥，應(yīng)僅適用于治療獲批年齡組患者。 （TGA網(wǎng)站）  澳大利亞限制利培酮用于癡呆患者的適應(yīng)癥澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）在2015年第4期《藥品安全性更新》中通告了修訂利培酮說(shuō)明書(shū)事宜，限制該品種在癡呆患者中適應(yīng)癥及療程。利培酮是一種非典型抗精神病藥，屬于苯異惡唑衍生物。它是一種選擇性單胺能受體拮抗劑，對(duì)血清素能5-HT2受體、多巴胺D2受體和α1-腎上腺素受體有高度親和力。藥品生產(chǎn)企業(yè)（Janssen-Cilag）向TGA提交的一項(xiàng)臨床對(duì)照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與接受利培酮治療的阿爾茨海默型癡呆患者相比，接受利培酮治療血管性或混合性癡呆癥患者腦血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加。服用利培酮的血管性或混合性癡呆患者中任何腦血管不良事件的比值比為5.26（95％CI 1.18-48.11），在阿爾茨海默癡呆患者中比值比為2.23（95％CI 0.85-6.88）。自1993年至2015年5月18日，該局收到有關(guān)利培酮的腦血管不良事件報(bào)告17例，其中9例病例中，適應(yīng)癥為癡呆或與癡呆相關(guān)行為的治療，2例為原發(fā)性精神病，其余6例未報(bào)告適應(yīng)癥。在與癡呆治療相關(guān)的9例病例中，1例指出診斷為阿爾茨海默病，而另1例稱為額顳癡呆，其他癡呆病例未詳細(xì)說(shuō)明癡呆的類型。在所有非典型抗精神病藥的產(chǎn)品信息中，都存在腦血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)的描述，但利培酮是適用于治療癡呆患者行為障礙的唯一藥物。為闡述非阿爾茨海默型癡呆患者中的這種增加的風(fēng)險(xiǎn)，Janssen-Cilag公司更新了利培酮的說(shuō)明書(shū)，刪除用于血管性或混合性癡呆患者的適應(yīng)癥。此外，還規(guī)定利培酮治療此適應(yīng)癥的持續(xù)時(shí)間不應(yīng)超過(guò)12周，并且僅當(dāng)癥狀對(duì)非藥物治療方法無(wú)應(yīng)答時(shí)，才可用于治療持續(xù)性激動(dòng)或攻擊行為。強(qiáng)調(diào)使用利培酮治療阿爾茨海默型癡呆患者應(yīng)基于每名患者的個(gè)體情況，并權(quán)衡其獲益與風(fēng)險(xiǎn)。目前利培酮的適應(yīng)癥更新為：l        治療精神分裂癥及相關(guān)精神病性癥狀。l        短期治療與雙相I型情感障礙相關(guān)的急性躁狂癥。l        治療（最長(zhǎng)治療為12周）阿爾茨海默型中重度癡呆患者的精神病癥狀或持續(xù)性激動(dòng)或?qū)Ψ撬幬镏委煼椒o(wú)應(yīng)答的攻擊行為。l        治療智力低下或智力缺陷兒童（5歲以上）及成人的破壞行為，且這些患者為以破壞行為（如攻擊行為、沖動(dòng)和自我傷害）為主要癥狀。l        治療與兒童和青少年自閉癥相關(guān)的行為障礙。 （TGA網(wǎng)站）